⁶⁸Ga-PET 与⁶⁷Ga-SPECT分子影像用于黑色素瘤抗癌候选药的临床前药代评估

摘要

口服镓类抗癌药物 KP46 已经进入临床试验，但药物在体内的吸收、转运及存在形态尚不明确。英国伦敦国王学院（King’s College London）生物医学工程与影像科学学院团队，利用⁶⁸Ga-PET、⁶⁷Ga-SPECT 分子影像示踪技术，在 A375 黑色素瘤荷瘤小鼠体内，对比静脉、口服给药后 KP46 的生物分布与代谢转化特征。研究完成⁶⁸Ga/⁶⁷Ga 标记 KP46 的制备，开展体外细胞、蛋白结合实验，结合小动物 PET-SPECT 动态成像与离体组织萃取分析。

结果证实静脉注射完整 KP46 主要富集于肝脏与心肌；口服给药时 KP46 在胃肠道发生解离，吸收进入循环的主要为离子态镓，而非完整 KP46 复合物，肿瘤内检测到的镓源自解离后的镓离子，为理解 KP46 作用模式提供活体影像证据。

图 1：论文封面概要

方法

合成并放射标记⁶⁸Ga-KP46、⁶⁷Ga-KP46 示踪剂；测定脂水分配系数，开展血清蛋白结合、A375 黑色素瘤细胞体外摄取实验；构建 A375 异种移植黑色素瘤荷瘤小鼠；设置静脉、示踪剂量口服、药理剂量口服多组，分别开展动态 PET、SPECT 时序成像；采集组织样本做 γ 计数、辛醇水萃取，分析镓在体内的化学形态。

采用美迪索 nanoScan 小动物 PET/CT、nanoSPECT/CT 一体化成像平台；异氟烷麻醉荷瘤小鼠，CT 用于解剖定位与衰减校正；PET 采用 Tera-Tomo 三维迭代重建，SPECT 采用 HiSPECT 重建；VivoQuant 软件勾画肿瘤、肝脏、肠道等感兴趣区域，计算放射性摄取，获取动态生物分布数据。

PET-CT 动态成像可见，静脉给药后⁶⁸Ga-KP46 主要富集于肝脏并向肠道转运，肿瘤几乎无明显摄取，与醋酸镓的分布模式存在显著差异（图 2）。

图 2（原文 Fig.4B）：静脉注射⁶⁸Ga-KP46 荷瘤小鼠不同时间点 PET-CT 最大强度投影图像。

研究结果

体外实验显示脂溶性⁶⁸Ga-KP46 的肿瘤细胞摄取高于离子态醋酸镓；但静脉活体成像中完整 KP46 被肝脏快速清除，肿瘤摄取很低。口服给药后大部分放射性滞留消化道，药理剂量组随时间推移少量镓被吸收入血，分布模式和离子镓保持一致；胃肠道内容物萃取实验证实 KP46 在肠道发生解离，吸收入血的并非完整螯合物（图 3）。

图 3（原文 Fig.7A）：示踪剂量与药理剂量口服⁶⁷Ga-KP46 给药 24 h 后 SPECT-CT 冠状位重建对比图。

研究结论

小动物 PET/SPECT 分子影像可无创解析镓基抗癌药物 KP46 的体内转运全过程。体外细胞层面表现优异的脂溶性 KP46，在体内易发生解离；口服后主要在胃肠道分解，进入循环并抵达肿瘤的是解离产生的镓离子，而非完整 KP46 分子。该分子影像手段可用于金属类候选药物的临床前药代解析，对后续口服镓类药物的分子改造具有参考价值（图 4）。

图 4（原文 Fig.6B）：口服⁶⁸Ga-KP46 后胃肠道内容物辛醇萃取放射性分布柱状图。

原文出处DOI：10.3390/molecules28207217