Cancer Cell | 清除肿瘤微环境中的衰老巨噬细胞，有望延长肺癌生存期

2026-09-09 15:31

摘要

肿瘤微环境中的衰老细胞可通过衰老相关分泌表型驱动肿瘤进展，但介导 KRAS 驱动肺癌的关键衰老细胞亚型尚不明确。英国伦敦大学学院（University College London）儿童健康研究所发育生物学与癌症项目团队，构建 p16-FDR 基因报告小鼠，结合美迪索小动物 Micro-CT 分子影像，探究衰老巨噬细胞在 KRAS 突变肺腺癌发生中的作用，并评估清除衰老细胞的抗肿瘤效果。

研究利用基因及药物手段清除衰老细胞，借助 Micro-CT 活体纵向监测小鼠肺部肿瘤负荷，结合单细胞转录组、免疫荧光以及人肺癌前病变样本验证细胞表型。结果证实肿瘤微环境内主要衰老细胞为 M2 型巨噬细胞；清除衰老巨噬细胞后，小鼠肺部肿瘤负荷显著下降，生存期得到延长；人类癌前肺病变样本同样检出衰老表型巨噬细胞，为肺癌早期化学预防与分子影像靶点开发提供重要依据。

图1：论文封面概要

方法

构建 p16-FDR 报告小鼠，分别建立两种 KRAS 驱动肺癌模型；设置溶媒、白喉毒素 DT、衰老药物 ABT-737、抗 CSF1R 巨噬细胞清除抗体多组干预；采用 Micro-CT 进行纵向活体成像；结合流式分选、单细胞转录组、免疫组化分析衰老细胞分子特征；收集人肺不典型腺瘤样增生、原位腺癌、腺癌临床样本开展组织学验证。

分子影像设备应用

采用 Mediso 小动物 Micro-CT 成像系统；异氟烷吸入麻醉荷瘤小鼠，设置 35 kVp 管电压，720 个投影完成扫描；使用 3D-Slicer 软件重建肺部三维结构，手动勾画肺部肿瘤病灶，通过椭球体积公式计算肿瘤总体积，实现肿瘤负荷的活体定量评估。

分子影像设备实验结果

Micro-CT 三维重建影像直观显示，ABT-737 衰老清除处理组相比对照组，肺部肿瘤病灶数量与总体积均明显降低，实现活体层面肿瘤负荷可视化对比（图 2）。

图 2（原文 Fig.5G）：溶媒组与 ABT-737 处理小鼠肺部 Micro-CT 三维重建代表图像。

研究结果

单细胞测序证实肿瘤微环境中 p16 阳性衰老细胞以间质巨噬细胞为主，具有独特促癌 SASP 分子特征；清除衰老巨噬细胞后，肿瘤微环境向免疫激活状态重编程，调节性 T 细胞减少、CD8⁺杀伤 T 细胞浸润增加；人体样本中衰老标记阳性巨噬细胞集中出现在癌前病变阶段，晚期腺癌中显著减少，提示衰老巨噬细胞主要驱动肿瘤早期发生进程（图 3）。

图 3（原文 Fig.3C）：荷瘤小鼠肺组织间质巨噬细胞亚群 UMAP 分群可视化图。

研究结论

Micro-CT 分子影像可无创定量评价 KRAS 驱动小鼠肺癌的肿瘤负荷；衰老巨噬细胞是肿瘤微环境关键促癌组分，主要作用于肺癌癌前早期阶段，清除衰老细胞能够重塑肿瘤免疫微环境、降低肿瘤负担并延长动物生存。靶向衰老巨噬细胞的衰老治疗策略具备肺癌早期化学预防潜力，后续需要开发可识别衰老巨噬细胞的特异性分子影像探针，向临床转化开展验证（图 4）。