改造螯合剂降低肾脏滞留！前列腺癌 SPECT 的新型⁹⁹ᵐTc-PSMA探针优化研究

2026-09-07 13:37

摘要

前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向⁹⁹ᵐTc探针的SPECT检测具备设备普及、检查成本低的优势，但现有示踪剂普遍存在肾脏放射性滞留过高的问题。瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）药物化学系团队，对巯基乙酰类螯合剂进行氨基酸替换改造，研发两款新型⁹⁹ᵐTc 标记 PSMA 靶向示踪剂 [⁹⁹ᵐTc] Tc-BQ0500、[⁹⁹ᵐTc] Tc-BQ0501，借助 SPECT 分子影像探究螯合剂负电荷改变对示踪剂体内分布的调控作用。PSMA 靶向⁹⁹ᵐTc探针的SPECT检测成本低、设备普及度高，但现有示踪剂普遍存在肾脏滞留偏高的缺陷。

本研究将参考探针 BQ0413 的 maE₃螯合剂中谷氨酸替换为中性丝氨酸，完成体外结合、细胞内化实验，在前列腺癌荷瘤小鼠开展 SPECT/CT 活体成像与离体生物分布检测。结果证实，完全替换为丝氨酸的 maS₃型 [⁹⁹ᵐTc] Tc-BQ0501，在保留 PSMA 靶向能力的前提下，显著降低肾脏非特异性滞留，肿瘤-本底比值得到提升，仅伴随胃肠道摄取轻度升高，为优化 PSMA-SPECT 示踪剂药代特性提供改造思路。

图1：论文封面概要

方法

固相合成 BQ0500（maESE）、BQ0501（maS₃），采用试剂盒一步法完成⁹⁹ᵐTc 放射标记；利用放射-HPLC、iTLC 验证放化纯度与体外稳定性；PC3-pip（PSMA 阳性）、PC-3（PSMA 阴性）细胞开展结合特异性、亲和力、细胞内化实验；构建 PC3-pip 异种移植荷瘤裸鼠，设置 BQ0413 作为对照；静脉注射示踪剂后开展活体 SPECT/CT 扫描，处死取材完成离体脏器 γ 计数，计算各组织 % IA/g，对比肿瘤与正常脏器摄取差异。

分子影像设备应用

采用美迪索 nanoScan 小动物 SPECT/CT 一体化分子影像成像平台；实验小鼠经尾静脉注射放射性探针；CT 用于解剖定位与衰减校正；Tera-Tomo 3D 算法完成 SPECT 分子影像图像重建，Nucline 软件实现 SPECT 与 CT 图像融合，生成最大强度投影图像，完成肿瘤及主要脏器感兴趣区定量分析。

分子影像设备实验结果

注射示踪剂 3 h 后的 SPECT-CT 融合图像，三种示踪剂均可清晰显示 PSMA 阳性肿瘤；[⁹⁹ᵐTc] Tc-BQ0501 肾脏信号更低，胃肠道可见放射性信号（图 2）。

图 2（原文 Fig.7）：荷瘤小鼠注射三种 PSMA 示踪剂 3 h 后的 SPECT-CT 融合代表图像。

研究结果

体外实验表明两款新示踪剂保持皮摩尔级 PSMA 亲和力，但亲和力略低于对照 BQ0413；体内生物分布证实，[⁹⁹ᵐTc] Tc-BQ0501 肾脏清除效率最优，肿瘤摄取水平与对照组相当，肿瘤-肺、肿瘤-肝、肿瘤-骨比值显著优于参考探针；同时出现胃肠道摄取升高现象；PSMA 阴性肿瘤模型几乎无探针富集，证明靶向特异性可靠（图 3）。

图 3（原文 Fig.6）：BQ0500 与 BQ0501 在 PSMA 阳性、阴性肿瘤中的摄取对比柱状图。

研究结论

螯合剂负电荷修饰可以显著改变⁹⁹ᵐTc 标记 PSMA 示踪剂的体内药代行为。maS₃螯合剂构建的 [⁹⁹ᵐTc] Tc-BQ0501 可有效降低肾脏放射性滞留，获得更优肿瘤-非靶组织比值，仅存在胃肠道本底升高的局限。该研究证实螯合剂的氨基酸组成是 PSMA 小分子示踪剂优化的关键靶点，后续可进一步对结构迭代，抑制胃肠道摄取，推动新型 SPECT 分子影像示踪剂向临床转化（图 4）。