¹²⁵I 标记探针27天纵向成像，评估阿尔茨海默抗体药物脑内滞留与分布特征

2026-09-03 14:26

摘要

瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）公共卫生与关怀科学系团队，使用 ¹²⁵I 标记两种抗 Aβ 抗体，依托小动物SPECT分子影像，对比普通 RmAb158 与转铁蛋白受体介导的脑穿透双特异性抗体 RmAb158-scFv8D3 在 tg-ArcSwe 阿尔茨海默病模型小鼠脑内长期分布与滞留特征。抗体类 AD 免疫治疗受限于血脑屏障穿透效率，双特异性穿梭抗体可借助转铁蛋白受体胞转作用提升入脑量。

本研究开展长达 27 天纵向活体动物SPECT分子成像，结合离体放射自显影、免疫组化验证。结果显示 RmAb158-scFv8D3 尽管血液清除更快，但全脑暴露量显著更高，脑内分布更加均匀，可广泛结合脑实质 Aβ 斑块；普通抗体更多聚集于脑室周边血管淀粉样病变区域。该分子影像手段为脑靶向抗体的体内药代、靶点分布评估提供重要临床前工具。

图1：论文封面概要

方法

采用氯胺-T 法完成 ¹²⁵I 对 RmAb158-scFv8D3、RmAb158 的放射性标记；体外 LigandTracer 检测抗体对 Aβ 原纤维、小鼠转铁蛋白受体的结合动力学；选用 tg-ArcSwe 转基因 AD 小鼠，尾静脉注射标记抗体；分别在 3、6、14、27 天开展纵向动物SPECT 扫描；实验终点采集血液、脑组织，开展 γ 计数、离体放射自显影，联合 Aβ、CD31 免疫荧光染色解析抗体在脑实质与脑血管的定位。

分子影像设备应用

采用美迪索 nanoScan 小动物 SPECT/CT 一体化成像平台；七氟烷吸入麻醉实验小鼠；CT 扫描完成解剖定位与衰减校正；TeraTomo 三维算法完成 SPECT 图像重建，进行散射、衰减以及衰变校正；AMIDE 软件勾画脑区感兴趣区域，分析不同时间点脑内放射性信号变化。

分子影像设备实验结果

纵向 SPECT/CT 融合图像可见，RmAb158-scFv8D3 注射后早期即可在全脑形成均匀放射性分布；RmAb158 早期受血液本底干扰，后期主要在脑室周边出现局灶性放射性浓聚（图 2）。

图 2（原文 Fig.2）：转基因小鼠 327 天两种 ¹²⁵I 标记抗体 SPECT 与离体放射自显影对照图。

研究结果

体外结合实验证实两种抗体对 Aβ 原纤维亲和力相近，仅双特异性抗体能够结合转铁蛋白受体；体内定量显示 RmAb158-scFv8D3 血液清除更快，但脑内总暴露 AUC 是普通 RmAb158 的 2.59 倍；离体放射自显影证实双抗更多分布于脑实质 Aβ 斑块，普通抗体优先富集于脑血管、脑室周围 Aβ 沉积处，二者脑内半衰期接近（图 3）。

图 3（原文 Fig.3）：两种标记抗体血液、脑组织放射性随时间变化及 AUC 统计柱状图。

研究结论

基于长半衰期核素¹²⁵I 的小动物 SPECT 分子影像，可实现抗体药物长达数周的脑内滞留动态监测。转铁蛋白受体介导的双特异性穿梭抗体能够突破血脑屏障，获得更优的脑实质分布；传统单克隆抗体入脑途径有限，更倾向结合血管淀粉样病灶。该成像范式可用于脑靶向抗体诊疗分子的临床前筛选，对降低 ARIAE 治疗相关风险也具有参考价值（图 4）。