靶向 TREM2 跨血脑屏障抗体探针在阿尔茨海默病小鼠模型的PET/MRI 成像研究

2026-09-02 10:12

摘要

瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）公共卫生与关怀科学系分子老年医学组的研究团队，针对阿尔茨海默病神经炎症的关键靶点 TREM2（髓样细胞触发受体2），开发出一种可跨越血脑屏障的双特异性抗体探针。研究比较了三种抗体格式后，用 PET 核素碘-124（¹²⁴I）标记最优格式 IgG-scFv₂，成功在活体小鼠脑内实现 TREM2 的分子影像可视化，为脑内炎症的无创评估与抗炎药物研发提供了新工具。

图1：论文封面概要

方法

研究者基于抗 TREM2 抗体 14D3，融合不同的转铁蛋白受体（TfR）结合臂，构建了 IgG-scFv₂、IgG-scFab 和 scFv-VHH 三种双特异性抗体，借助 TfR 介导的跨细胞转运“摆渡”抗体进入大脑。先用碘-125（¹²⁵I，Chloramine-T 法）标记，在 App^NL-G-F 阿尔茨海默病模型鼠和同龄野生型（WT）鼠中测定 72 小时血药浓度与离体脑生物分布（γ 计数）。最优格式再用 ¹²⁴I 标记（放射化学纯度>99%、产率77%），注射后 72 小时在美迪索 nanoScan 小动物PET/MRI 上行 120 分钟静态扫描，并辅以 CT 解剖配准；随后灌注取脑，用 ELISA 定量脑内 TREM2 与 Aβ 水平，与影像信号交叉验证。

分子影像设备应用

本研究在美迪索 nanoScan 小动物PET/MRI 平台完成在体脑显像：PET 通道提供高灵敏度的抗体靶向信号，MRI 提供高分辨脑结构信息，二者融合可将信号精准配准到皮层、丘脑、尾状核、海马等脑区，实现功能与解剖的多模态互补。研究者选择注射后 72 小时采集，此时血池信号已充分清除、脑/血比达峰，最利于凸显特异滞留；并在 nanoScan SPECT/CT 上补扫 CT 用于定位。图像经 Tera-Tomo 3D 重建后与小鼠脑图谱勾画感兴趣区（ROI）定量。

图2（原文Fig.5c）：[¹²⁴I]IgG-scFv₂ 在体 PET 显像实验流程，涵盖尾静脉注射、30分钟至72小时系列采血、PET/CT 扫描及离体生物分布。

分子影像设备实验结果

小动物PET/MRI 显像清晰显示，72 小时时 App^NL-G-F 小鼠脑内探针信号显著高于野生型鼠：全脑及皮层、丘脑、尾状核、海马摄取均明显升高，仅小脑差异不显著；离体 γ 计数结果一致。值得注意的是，两组血药清除曲线与外周器官滞留均无差异，说明脑信号差异源于靶标而非血池干扰。阻断实验和放射自显影进一步证实了探针的 TREM2 特异性。

图3（原文Fig.5d）：WT 与 App^NL-G-F 小鼠脑轴位小动物PET/MRI 图像（0–0.2 %ID/cm³ 热图），AD 模型鼠脑内信号整体强于野生型鼠。

研究结论

本研究证实，搭载双价 TfR 穿梭臂的双特异性抗体 IgG-scFv₂ 能高效入脑并特异滞留，是一种有前景的 TREM2 在体 PET 显像放射性配体。脑内探针信号与实测 TREM2 浓度高度相关（r≈0.92–0.93），并与 Aβ 负荷正相关，证明分子影像信号真实反映了小胶质细胞神经炎症水平。该探针为阿尔茨海默病神经炎症的无创诊断和抗炎新药疗效评估提供了可转化的活体工具。