新型双膦螯合剂构建多核素标记靶向探针用于 PSMA 显像治疗诊疗一体化研究

伦敦国王学院（King’s College London）生物工程与影像科学学院团队开发两款马来酸酐衍生双膦螯合剂 DPᴬⁿ、DPᴹᴱᴾ，面向⁹⁹ᵐTc-SPECT、⁶⁴Cu-PET、¹⁸⁸Re 治疗核素构建多模式受体靶向分子影像探针。现有螯合剂试剂盒标记产率不足制约普及应用，新螯合剂电子给体能力更强，可与多肽、维生素、小分子抑制剂等多种生物靶向分子偶联。

以 PSMA 靶向肽 PSMAt 为模型，试剂盒一步法放射标记获得高放化产率示踪剂；前列腺癌荷瘤小鼠SPECT/CT分子影像证实探针具备肿瘤靶向能力，经肾脏快速排泄，血清与体内代谢稳定性良好。该平台可实现显像治疗一体化探针制备，为资源有限地区开展肿瘤分子影像提供新的工具。

图1：论文封面概要

化学合成 DPᴬⁿ、DPᴹᴱᴭ两种双膦马来酸酐螯合剂，将其与 PSMAt 靶向肽偶联；制备冻干试剂盒，分别完成⁹⁹ᵐTc、¹⁸⁸Re、⁶⁴Cu 放射标记；利用 HPLC、iTLC 评价放化产率、血清稳定性；体外 PSMA 阳性前列腺癌细胞开展特异性摄取实验；构建 DU145-PSMA + 荷瘤小鼠，注射探针后开展 SPECT/CT分子影像成像，成像结束进行离体脏器生物分布测定，对比两种螯合剂衍生物体内性能差异。

分子影像设备应用

采用美迪索小动物SPECT/CT分子影像成像平台；异氟烷吸入麻醉荷瘤小鼠；CT 完成解剖定位与衰减校正；采集多时间点全身 SPECT 数据，重建生成最大强度投影 MIP 图像；影像软件勾画肿瘤、肾脏、唾液腺等感兴趣区，定量分析放射性随时间变化趋势，评估探针体内靶向与清除特征。

分子影像设备实验结果

荷瘤小鼠时序SPECT/CT分子影像 MIP 图像可清晰识别 PSMA 阳性肿瘤病灶，探针主要经肾脏膀胱途径清除；DPᴬⁿ-PSMAt 组肿瘤摄取水平优于 DPᴹᴱᴭ-PSMAt，后者唾液腺非特异性信号更高（图 2）。

图 2（原文 Fig.8）：两种⁹⁹ᵐTc-DP-PSMAt 探针荷瘤小鼠时序 SPECT/CT 显像。

研究结果

DPᴬⁿ、DPᴹᴱᴭ螯合剂标记⁹⁹ᵐTc 放化产率≥95%，优于初代 DPᴾʰ；探针具备良好血清稳定性，脂溶性高适合肾脏排泄；体外细胞证实摄取依赖 PSMA 靶点；体内生物分布显示两者均实现肿瘤富集，DPᴹᴱᴭ衍生物存在体内解离，唾液腺本底升高，DPᴬⁿ-PSMAt 综合体内表现更佳（图 3）。

图 3（原文 Fig.7）：不同⁹⁹ᵐTc 标记探针在 PSMA 阳性 / 阴性癌细胞体外摄取柱状图。

研究结论

DPᴬⁿ、DPᴹᴱᴭ双膦螯合剂是通用性强的多功能螯合平台，试剂盒一步法即可完成⁹⁹ᵐTc、¹⁸⁸Re、⁶⁴Cu 标记，适配SPECT/CT分子影像分子影像、PET 显像与放射性治疗。DPᴬⁿ-PSMAt 综合性能更适合 PSMA 阳性前列腺癌显像；后续还可拓展至 RGD、FAPi 等其他靶向载体，不过仍需要进一步优化降低体内解离，推动该类多同位素诊疗探针向临床前转化（图 4）。

图 4（原文 Fig.1）：双膦-肽金属络合物化学结构与偶联反应示意图。

原文出处DOI：10.1039/D5SC02110C

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