多肽探针改造，降低非靶器官干扰，提升前列腺癌 PET显像对比度

乌普萨拉大学（Uppsala University）药物化学系团队，设计 3 种带有构象受限芳香连接子的 NOTA-X-RM26 示踪剂，系统评价连接子结构对 GRPR 靶向⁶⁸Ga 肽类 PET 分子影像探针性能的影响。GRPR 在前列腺癌等高表达，RM26 作为 GRPR 拮抗剂是极具潜力的PET分子影像显像先导肽，连接子会显著改变示踪剂亲和力、脂水分配与体内药代。

本研究合成 NOTA-oET-RM26、NOTA-oMA-RM26、NOTA-mMA-RM26，完成⁶⁸Ga 标记，开展体外细胞结合、PC-3 荷瘤鼠生物分布与小动物PET/CT分子影像。结果表明三种探针均保持纳摩尔级 GRPR 亲和力；带有 oET 连接子的示踪剂肝脏、肺部非特异摄取最低，肿瘤靶本比最优。证实构象受限芳香连接子可优化 GRPR 靶向探针药代特征，为前列腺癌 PET 示踪剂结构改造提供新思路。

图1：论文封面概要

固相肽合成制备 3 种带有不同受限芳香连接子的 NOTA-RM26 衍生物；完成⁶⁸Ga 放射标记，采用 TLC、放射 HPLC 检测放化纯度、体外稳定性；在 GRPR 阳性 PC-3 前列腺癌细胞开展竞争性结合、细胞内化实验；构建 PC-3 荷瘤裸鼠，设置受体阻断对照组；尾静脉注射探针，2 h 后开展 PET/CT分子影像扫描，扫描结束解剖脏器测定各组织放射性，对比不同探针的肿瘤摄取、非靶器官蓄积差异。

分子影像设备应用

采用美迪索nanoScan 小动物PET/CT分子影像系统；异氟烷吸入麻醉荷瘤裸鼠；CT 采集用于解剖定位与衰减校正；Nucline 软件完成 PET 图像重建，生成全身最大强度投影 MIP 图像；勾画肿瘤、肝、肾、胰腺感兴趣区，定量分析各示踪剂体内放射性分布特征。

分子影像设备实验结果

注射后 2 h 全身PET/CT分子影像最大强度投影图可见三种探针均可清晰显示皮下 PC-3 肿瘤病灶；NOTA-oET-RM26 肝脏本底信号显著低于另外两个衍生物，图像对比度更优（图 2）。

图 2（原文 Fig.4）：三种⁶⁸Ga-NOTA-X-RM26 探针荷瘤小鼠全身 PET-CT MIP 对照显像。

研究结果

体外实验显示三种探针 IC₅₀均为纳摩尔级别，保留 GRPR 拮抗活性；体内生物分布证实三者肿瘤摄取水平接近，oMA 探针胰腺摄取偏高；oET 连接子探针肝、肺非靶组织摄取最低，获得更优肿瘤-肝脏比值；受体阻断实验中肿瘤、胰腺放射性显著下降，证明摄取由 GRPR 特异性介导（图 3）。

图 3（原文 Fig.3）：三种示踪剂荷瘤小鼠体内生物分布及肿瘤组织比值柱状统计图。

研究结论

构象受限型芳香连接子可用于 GRPR 靶向 RM26 肽探针改造，不破坏靶标结合能力；[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-oET-RM26在降低肝脏非特异蓄积方面综合表现最佳，更适合前列腺癌 PET/CT分子影像。但该类探针仍存在胰腺、胃肠道本底干扰，后续可进一步对芳香连接子做结构修饰，继续压低非靶脏器摄取，推进该示踪剂向临床前转化（图 4）。

图 4（原文 Fig.1）：NOTA-oET/oMA/mMA-RM26 化学结构示意图。

原文出处DOI：10.1186/s13550-025-01301-y

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