双同位素SPECT成像同时可视化161Tb-和177Lu-标记的生长抑素类似物
Francesca Borgna et al., MDPI Pharmaceutics, 2021
总结
177Lu（半衰期6.7天）是目前最常用于治疗目的的放射性金属，因为它具有用于实施治疗的粒子发射（β−或俄歇电子），并伴随发射208千电子伏（11%）和113千电子伏（6.4%）的γ光子，这些光子可用于诊断评估和剂量测定。
161Tb是一种近期引入的用于治疗应用的放射性镧系元素。161Tb以6.89天的半衰期衰变至稳定的161Dy，同时发射适用于治疗目的的β¯粒子（平均能量Eβ¯=154keV）和可用于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像的γ射线（能量Eγ=49keV，占比17.0%；能量Eγ=75keV，占比10.2%）。161Tb还会发射大量低能转换电子和俄歇电子，这使得这种放射性核素在治疗从单个细胞（直径约10μm）到微细胞簇（直径<1mm）的多发性转移性播散性癌症方面特别引人关注。蒙特卡洛模拟评估了10μm球体所接受的剂量，结果显示，与177Lu相比，使用161Tb时剂量增加了3.5倍。在较大肿瘤（直径>10mm）中，161Tb和177Lu发射的电子能量几乎全部被吸收，导致161Tb每次衰变所吸收的电子能量分数比177Lu高出1.3倍，从而使161Tb比177Lu更具疗效。
本研究旨在利用双同位素单光子发射计算机断层成像（SPECT）技术，证明161Tb和177Lu在不改变放射性药物药代动力学特性的前提下可互换使用。
经过体外表征后，将161Tb和177Lu标记的生长抑素（SST）类似物DOTATOC（激动剂）和DOTA-LM3（拮抗剂）注射到携带AR42J肿瘤的裸鼠体内。通过双同位素SPECT/CT成像研究体内分布特征。结果显示，无论标记的是161Tb还是177Lu，这两种肽的药物动力学特征完全相同。此外，亚器官分布的可视化结果证实了161Tb和177Lu标记的SST类似物具有相似的行为特征。这些结果和之前的发现表明，未来使用161Tb进行的（预）临床研究可以基于其177Lu标记对应物所获得的临床前数据。这将使未来的研究能够直接聚焦于161Tb的治疗效果，而161Tb的治疗效果可能优于177Lu。
五周龄雌性CD1裸鼠皮下接种AR42J肿瘤细胞（100µl PBS中含5x10^6个细胞）。肿瘤细胞接种后10至14天，当肿瘤体积达到约250mm^3时，进行扫描。
小鼠通过静脉注射（i.v.）的方式，接受161Tb-DOTATOC（约15MBq）和177Lu-DOTATOC（约15MBq）的混合物，或161Tb-DOTA-LM3（约30MBq）和177Lu-DOTA-LM3（约30MBq）的混合物，其中161Tb与177Lu的活性比为1:1。为了进行特异性测试，在相同的实验条件下进行了阻断研究；然而，在这种情况下，向注射溶液中加入了过量的未标记DOTATOC或DOTA-LM3。在注射放射性肽后2小时、4小时和24小时，使用双同位素SPECT采集协议进行SPECT/CT扫描，帧时间为60秒，扫描时间为45分钟。
在进行SPECT/CT扫描时，通过为两种放射性核素选择不同的能量窗口，实现了同时采集分别源自161Tb和177Lu的计数。为161Tb选择的两个能量窗口分别设定为47.7keV±10%（可检测X射线和γ射线（46.0keV、48.9keV和52.0keV））和74.6keV±10%（可检测74.6keV的γ射线）。对于177Lu，能量窗口设定为112.9keV±10%和208.4keV±10%，以检测γ射线。在动物研究之前，进行了体模扫描，以验证使用装有161Tb或177Lu或两者兼有的Eppendorf小瓶的双同位素SPECT成像协议：分析显示，在采集的扫描图像中，161Tb和177Lu之间没有干扰；每种放射性核素都能独立且高精度地可视化。
SPECT/CT图像分析显示：
同时注射的161Tb-DOTATOC和177Lu-DOTATOC在体内分布相同。对于161Tb-DOTA-LM3和177Lu-DOTA-LM3，也观察到了同样的结果。使用任一放射性镧系元素的能量（161Tb和177Lu分别采用红-黄标度和绿-黄标度）重建的图像，分别提供了同一只小鼠体内每种放射性肽的分布情况。
通过共注射过量未标记肽进行的实验导致了SSTR（生长抑素受体）的阻断，因此，未观察到放射性肽在AR42J肿瘤中的积聚。这些额外的研究证明，AR42J肿瘤异种移植物对SST（生长抑素）类似物的摄取具有SSTR特异性。
对AR42J肿瘤和肾脏中累积活性的定量分析证实，161Tb-和177Lu-标记的对应物分布均匀。这最终证明了所选放射性镧系元素对放射性肽的组织分布特征没有影响。
SPECT/CT图像显示，AR42J异种移植物中存在放射性物质积聚，且拮抗剂的积聚量高于激动剂。与生物分布研究的定量数据一致，随着时间的推移，放射性物质通过肾脏有效清除，并在24小时后几乎完全排出体外。由于肿瘤组织对放射性标记的DOTA-LM3具有良好的摄取，与注射放射性标记的DOTATOC后获得的肿瘤与肾脏比值相比，本实验中的肿瘤与肾脏比值更高。
双同位素SPECT图像切片首次实现了在同一动物体内亚器官水平上可视化161Tb和177Lu标记的肽分布。最重要的是，无论使用161Tb还是177Lu，肿瘤和肾脏中的活性分布模式都是相同的。肿瘤中的摄取相当均匀，这可以归因于血管丰富的AR42J异种移植物。在肾脏中，放射性肽的巨蛋白介导的重吸收发生在皮质，而皮质中已知有多种SSTR亚型表达，因此放射性在肾脏皮质的积聚更为显著
