探索非对映体[177Lu]Lu-SibuDAB和[177Lu]Lu-RibuDAB在治疗前列腺癌中的差异的临床前研究
Francesca Borgna, Luisa M. Deberle, Sarah D. Busslinger, Viviane J. Tschan, Laura M. Walde, Anna E. Becker, Roger Schibli, and Cristina Müller
Molecular Pharmaceutics, 2022
摘要
[177Lu]Lu-Ibu-DAB-PSMA是一种以布洛芬为白蛋白结合剂的放射性配体，与临床使用的[177Lu]Lu-PSMA-617相比，其在小鼠PSMA阳性肿瘤中的积聚更多，但在非靶组织中的滞留时间则低于先前开发的白蛋白结合型PSMA放射性配体。本研究旨在探讨所掺入的布洛芬的立体化学是否会影响放射性配体的体外和体内特性，并筛选出更有利的放射性配体以供进一步开发。为此，分别合成了含有(S)-和(R)-布洛芬的SibuDAB和RibuDAB，并用镥-177进行标记。在体外实验中，这两种异构体具有相似的特性；然而，[177Lu]Lu-SibuDAB与小鼠和人血浆蛋白的结合率（分别为91±1%和88±2%）高于[177Lu]Lu-RibuDAB（分别为75±2%和79±2%）。在体内实验中，[177Lu]Lu-SibuDAB的代谢稳定性优于[177Lu]Lu-RibuDAB，注射后4小时（p.i.）在血液中检测到的完整放射性配体比例分别为约90%和约67%。与较低的白蛋白结合亲和力一致，[177Lu]Lu-RibuDAB在小鼠体内的血液清除速度显著快于[177Lu]Lu-SibuDAB（注射活性的27%，1 h p.i.），而[177Lu]Lu-SibuDAB的清除速度为注射活性的50%，1 h p.i.。在携带肿瘤的无胸腺裸鼠中进行的时程生物分布研究表明，这两种异构体均表现出高度的PSMA特异性肿瘤摄取。 与[177Lu]Lu-RibuDAB相比，[177Lu]Lu-SibuDAB的血液滞留曲线下面积（AUC0→8d）增加了两倍，而[177Lu]Lu-SibuDAB的肾脏AUC0→8d值仅为[177Lu]Lu-RibuDAB的一半。因此，[177Lu]Lu-SibuDAB的肿瘤与肾脏AUC0→8d比值更有利，这在SPECT/CT图像上也得到了体现。基于其改善的肾脏清除率和更高的代谢稳定性，[177Lu]Lu-SibuDAB被选为更有利的放射性配体。使用[177Lu]Lu-SibuDAB（5 MBq/小鼠）进行的疗法研究表明，其疗效优于目前金标准的[177Lu]Lu-PSMA-617（5MBq/小鼠）。与注射[177Lu]Lu-PSMA-617的小鼠相比，接受[177Lu]Lu-SibuDAB治疗的小鼠存活时间显著延长，这证明了这种新型放射性配体在临床应用方面的进一步开发是合理的。
〉SPECT/CT图像显示了两种放射性配体在PC-3 PIP异种移植物中的积聚情况，注射[177Lu]Lu-RibuDAB后摄取略有增加
〉在[177Lu]Lu-SibuDAB的情况下，肾滞留活性较低
〉除肾脏和膀胱外，在所有考察的时间点均未观察到背景活动
在注射25 MBq放射性配体（1 nmol/小鼠）后1、4和24小时，获取PC-3 PIP/flu荷瘤小鼠的SPECT/CT图像。（A）[177Lu]Lu-SibuDAB和（B）[177Lu]Lu-RibuDAB。PC-3 PIP = PSMA阳性肿瘤，PC-3 flu = PSMA阴性肿瘤；Ki = 肾脏；Bl = 膀胱。
